Les maladies lysosomales constituent un groupe d’une quarantaine d’affections héréditaires du métabolisme, dues chacune au déficit d’une, voire plusieurs enzymes intervenant dans le catabolisme intracellulaire des molécules complexes: glycolipides, glycoprotéines, mucopolysaccharides, etc. Parfois elles sont dues à un déficit de la protéine activatrice de cette enzyme [1]. L’absence de dégradation de ces molécules complexes, entraîne leur accumulation et une cascade d’anomalies métaboliques qui se répercutent sur le fonctionnement de la cellule.

Selon le déficit enzymatique, on distingue des maladies à expression principalement neurologique (neurolipidoses ou sphingolipidoses), le plus souvent rapidement mortelles, et des maladies à expression viscérale, d’évolution plus lente dans un tableau d’organomégalie et de dysmorphie (surtout mucopolysaccharidoses). Les symptômes auxquels elles sont associées peuvent être un retard psychomoteur profond ou des troubles neurologiques plus atténués, une hépatosplénomégalie, des déformations squelettiques, des opacités cornéennes et des troubles sensoriels [2].

Le but de ce travail est de dégager les particularités de ces maladies caractérisées par une grande hétérogénéité à la fois clinique et biochimique.

Il s’agit d’une étude rétrospective de quarante et une observations colligées au sein de l’unité de neuropédiatrie de l’hôpital d’enfants de Rabat sur une période de douze ans à partir de 2002 jusqu’à 2014.

Ont été inclus, tous les enfants dont le diagnostic de maladie lysosomale a été confirmé par le dosage urinaire des glycosaminoglycannes dans les mucopolysaccharidoses, par le dosage de béta galactocérébrosidase dans la maldie de Krabbe, par le dosage de l’activité de l’arylsulfatase dans la leucodystrophie métachromatique, par l’étude des oligosaccharides urinaires et de l’activité des hydrolases acides plasmatiques dans les gangliosidoses, par le dosage enzymatique du béta glucosidase dans la maladie de Gaucher, et par le dosage de la sphyngomyélinase acide lysosomale dans la maladie de Niemann-Pick.

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Figure 1. Répartition des maladies lysosomales de la série.

Dans notre série, les mucopolysaccharidoses présentaient 66% des cas, les gangliosidoses ont été retrouvées dans 7,3% des cas, la maladie de krabbe dans 9,7% des cas, la leucodystrophie métachromatique dans 9,7% des cas, la maladie de Niemann-pick dans 4,8% des cas, et la maladie de Gaucher dans 2,5% des cas (Figure 1).

27 cas ont été enregistrés, L’âge moyen était de 7,5 ans. Une légère prédominance masculine a été notée avec un sexe-ratio de 1,25 (15 garçons et 12 filles). La consanguinité a été retrouvée dans 52 % des cas, et l’existence d’un cas similaire dans la famille était présente dans 44% des cas. L’examen clinique trouvait un retard statural dans 48% des cas, et une dysmorphie faciale dans 70% des cas, une macrocranie et une macroglossie dans 15% des cas. Les anomalies dentaires existaient dans 30% des cas et les anomalies thoraco-rachidiennes dans 41% des cas. L’hyperlaxité ligamentaire a été présente dans 4% des cas, et la raideur articulaire dans 18,5% des cas. Les anomalies cardio-respiratoires étaient présentes dans 55 % des cas. Les anomalies viscérales ont été représentées par une hernie ombilicale dans 26 % des cas, une hernie inguinale dans 18,5% des cas, une splénomégalie dans 18,5% des cas, et une hépatomégalie dans 22% des cas. Les anomalies ophtalmiques ont été présentes dans 33 % des cas, et les végétations adénoïdes dans 22% des cas. Le bilan radiographique a objectivé des anomalies sur la radiographie du crâne, et des membres. Le dosage urinaire des GAGS a objectivé des valeurs augmentées dans tous les cas, et l’électrophorèse des MPS a montré la présence de bandes anormales, en faveur de la maladie d’HURLER dans 44% des cas, de la maladie de morquio dans 44% des cas, et de la maladie de sanfilippo dans 12% des cas.

4 cas ont été enregistrés, avec un âge moyen de huit mois, et un sexe-ratio de 3. La consanguinité a été retrouvée dans 25 % des cas, et l’existence d’un cas similaire dans la famille était présente dans 75% des cas. La régression psychomotrice a été le motif de consultation dans la moitié des cas, et le retard psychomoteur dans l’autre moitié. La moyenne d’âge de début de la maladie était de 4,25 ans. L’examen clinique trouvait des réflexes ostéotendineux abolis dans 75% des cas, et faibles dans 25% des cas, un syndrome pyramidal dans 75% des cas, et une hypotonie axiale dans 25% des cas. L’IRM cérébrale a montré une démyélinisation de la substance blanche périventriculaire dans tous les cas, et le diagnostic de la maladie de krabbe a été confirmé par la diminution de la béta galactocérébrosidase lysosomale dans tous les cas. *Concernant la leucodystrophie métachromatique, 4 cas ont été enregistrés, tous de sexe masculin, avec un âge moyen de deux ans et demi. La consanguinité a été retrouvée dans la moitié des cas, ainsi que l’antécédent de décès dans la fratrie. L'examen clinique trouvait une hypertonie pyramidale dans trois cas, une hypotonie généralisée dans un cas, et un strabisme convergent droit dans un cas. L’IRM cérébrale a mis en évidence une démyélinisation diffuse et symétrique apparaissant en hyper signal en T2 au niveau de la SB sans atteinte des fibres en U, dans tous les cas. Le dosage de l’activité de l’aryl sulfatase a montré un déficit de l’aryl sulfatase dans 3 cas, et un pseudodéficit dans un cas. L’évolution avec un recul de 4 ans en moyenne, a été marquée par le décès d’un cas à un âge de deux ans, et une perte des acquisitions psychomotrices dans les trois autres cas.

3 cas ont été enregistrés, toutes de sexe féminin, avec un âge moyen de dix mois et demi. La consanguinité a été retrouvée dans tous les cas, et l’antécédent de décès dans la fratrie a été présent dans un cas. Le début de la symptomatologie remontait à 5 mois en moyenne. L’examen clinique trouvait une dysmorphie faciale dans tous les cas, ainsi qu’une hépatomégalie. L’hypotonie a été présente dans deux cas, ainsi que les pneumopathies à répétition et le syndrome pyramidal. Le retard psychomoteur a été présent dans deux cas, ainsi que les crises convulsives. Le déficit de perception lumineuse était présent dans un seul cas. Le frottis sanguin a trouvé des lymphocytes vacuolés dans un cas, et le frottis médullaire a montré de grandes cellules vacuolées. Le fond d’œil a montré une tache rouge cerise dans deux cas, ainsi que la ponction biopsie du foie. La TDM cérébrale a objectivé une atrophie cortico-sous-corticale dans un cas, et une agénésie du corps calleux avec mégalencéphalie, leucodystrophie et calcification des noyaux lenticulo- thalamiques dans un cas. L’étude des oligosaccharides urinaires a montré un profil caractéristique de gangliosidose type1 GM1 dans deux cas, et l’étude de l’activité des hydrolases acides plasmatiques a objectivé un déficit plasmatique et leucocytaire en Hexosaminidase A compatible avec la maladie de Tay-Sachs. L’étude enzymatique faite dans un seul cas, a objectivé une culture négative des fibroblastes. La prise en charge était symptomatique dans tous les cas. L’évolution avec un recul de 6 mois était marquée par la survenue de décès dans un cas dans un tableau de défaillance multiviscérale, tandis qu’elle était bonne dans le reste des cas.

Un cas a été enregistré. Il s’agit d’un enfant de 4 ans, n’ayant pas des antécédents de consanguinité parentale ou de cas similaires dans la famille. L’examen clinique trouvait une pâleur cutanéo-muqueuse, avec une hépatomégalie, une splénomagalie, et des taches pétéchiales au niveau de tout le corps.La numération formule sanguine a montré une pancytopénie. L’ionogramme sanguin a montré une hypoalbuminémie sans cytolyse ni cholestase.L’échographie abdominale a objectivé une hépato-splénomégalie homogène. Le dosage enzymatique du béta glucosidase était diminué à 3,7 Nm/h/mg, d’où la confirmation du diagnostic de la maladie de Gaucher, et donc l’enzymothérapie substitutive fut indiquée.

2 cas ont été enregistrés, toutes de sexe féminin, avec un âge moyen de 23 mois. La consanguinité a été retrouvée dans tous les cas. Le début de la symptomatologie remontait à 6 mois en moyenne, par l’apparition d’une distension abdominale. L’examen clinique trouvait un retard staturo-pondéral dans un cas, une splénomégalie à deux travers de doigt, ainsi qu’une hépatomégalie dans tous les cas. Une symptomatologie respiratoire a été présente dans un cas. Le bilan biologique a objectivé une cytolyse hépatique avec un TP bas dans les deux cas. L'échographie abdominale a retrouvé une hépato splénomégalie homogène dans les deux cas. La radiographie du thorax a objectivé, dans un cas, un syndrome interstitiel diffus, et la tomodensitométrie thoracique a objectivé la présence de plages de verre dépoli des deux poumons au niveau du lobe moyen et des segments apicaux des deux lobes supérieurs, ainsi qu’un foyer alvéolaire avec bronchogramme aérien siégeant au niveau apico-dorsal du lobe supérieur droit et du segment apical lobe inférieur gauche. L’examen anatomopathologique de la ponction biopsie du foie était compatible avec la maladie de Niemann Pick. Le dosage de la sphyngomyélinase acide lysosomale était diminué à 0,06uKat/Kg dans un cas, tandis qu’il est en cours dans le deuxième cas. Les deux enfants ont bénéficié d’une transfusion de plasma frais congelé avec des injections de vitamine K. L’évolution était marquée par l’aggravation du tableau respiratoire dans un cas, ayant nécessité plusieurs séjours en réanimation, tandis que le deuxième cas était stable.

Les maladies lysosomales constituent un groupe hétérogène, caractérisé par une accumulation lysosomale de macromolécules non digérées responsables de l’augmentation de la taille des organelles appelées lysosomes, entrainant un dysfonctionnement cellulaire et des anomalies cliniques [3]. Les maladies lysosomales ont longtemps été classées en fonction du substrat accumulé telles que les mucopolysaccharidoses, les glycoprotéinoses, les mucolipidoses et les sphingolipidoses [4]. Ces maladies sont de transmission autosomique récessive, sauf la maladie de Hunter (mucopolysaccharidose type II) et la maladie de Fabry qui sont liées au chromosome X. Ces deux maladies n’ont pas été enregistrées dans notre série. Les substrats accumulés sont à l’origine des symptômes cliniques. On note une grande hétérogénéité clinique, qui rend le diagnostic difficile [5].

Ainsi, il y a trois types d’expression :

• Les formes neurologiques se manifestent par un retard psychomoteur dès les premiers mois de vie (maladies de Sanfilippo, de Krabe, de Tay-Sachs et de Sandhoff), ou les premières années de vie (leucodystrophie métachromatique) et évoluent rapidement vers le décès. Dans notre série, le retard psychomoteur était présent dans 20 % des cas.
• Les formes viscérales concernent essentiellement le système réticuloendothélial avec comme principale manifestation clinique une splénomégalie (maladies de Gaucher et de Niemann-Pick). Dans notre série, la splénomégalie était présente dans 36,5 % des cas.
• Une atteinte osseuse est observée dans certaines pathologies comme les mucopolysaccharidoses et la maladie de Gaucher [5]. Dans notre série, l’atteinte osseuse était présente dans les mucopolysaccharidoses seulement.

Les données cliniques constituent des éléments essentiels d’orientation du diagnostic. Dans certains cas, l’examen cytologique de moelle osseuse peut fortement orienter le diagnostic en mettant en évidence des cellules de surcharge (maladies de Gaucher et de Niemann-Pick). La certitude du diagnostic est apportée par un laboratoire métabolique spécialisé [5]. En effet, le diagnostic biologique des maladies lysosomales débute par la mise en évidence des substrats accumulés dans les urines: mucopolysaccharides dans les mucopolysaccharidoses, et sulfatides dans la leucodystrophie métachromatique. Cependant, le diagnostic définitif ne peut être fait que par le dosage de l’activité enzymatique spécifique, réalisé à l’aide de substrats artificiels couplés à un composé fluorescent [1]. Ceci est compatible avec notre étude. Il est nécessaire de reconnaître les pseudodéficits existant pour certaines enzymes (surtout le pseudodéficit en arylsulfatase A, commun dans la population générale), cela afin d’éviter toute erreur pouvant être préjudiciable au conseil génétique de la famille 1. Le diagnostic de certitude permet une prise en charge adéquate des patients avec dans certains cas une enzymothérapie substitutive spécifique utilisant une enzyme recombinante, disponible pour six maladies de surcharge lysosomale (maladie de Gaucher, maladie de Fabry, les mucopolysacchridoses de type I, II et VI et maladie de Pompe) [5].

Malheureusement, cette enzymothérapie substitutive disponible en Europe, reste inaccessible au Maroc. D’autres voies de recherche telles que l’inhibition de la synthèse du substrat, la thérapie génique et l’utilisation des cellules-souches pluripotentes sont à développer en faveur des patients souffrant d’une maladie lysosomale à expression neurologique [6]. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques a été utilisée efficacement dans certaines de ces maladies lysosomales, comme les mucopolysaccharidoses de type I, VI et VII, la maladie de Krabbe, la leucodystrophie métachromatique, la mannosidose [7]. Dans notre série, le traitement était symptomatique dans la majorité des cas, à l’exception d’un cas de MPS type I, où un traitement enzymatique substitutif a été instauré.

Les maladies lysosomales sont actuellement bien caractérisées tant sur le plan clinique que biochimique, même si certaines d’entre elles sont encore de mécanisme mal connu. À coté de la greffe de moelle osseuse, des thérapies substitutives se sont développées, ainsi que des approches utilisant des inhibiteurs de la biosynthèse des substrats. D’autres voies thérapeutiques sont actuellement en développement, telles que les molécules chaperonnes et peut-être dans le futur la thérapie génique. Ces maladies sont dévastatrices pour les patients et leurs familles et représentent un problème de santé, avec un coût important lié aux hospitalisations, interventions médico-chirurgicales et prises en charge paramédicales (kinésithérapie, diététique …) essentielles à l’amélioration de la qualité et l’espérance de vie des malades.